Η Ευαγγελική Σχολή Σμύρνης είναι ένα από τα παλαιότερα σχολεία του ελληνικού χώρου αφού ιδρύθηκε το 1733 (κατ’ άλλους το 1717) στη Σμύρνη και αναδείχθηκε στο σημαντικότερο σχολείο της πόλης και ολόκληρης της Μικράς Ασίας.
To 1747 αυτονομήθηκε από την κοινότητα Σμύρνης και τέθηκε υπό βρετανική προστασία. Το Σχολείο διοικούνταν από πολυμελή Εφορεία και τα έξοδα της λειτουργίας του καλύπτονταν από δωρεές, εράνους και αξιοποίηση των περιουσιακών του στοιχείων.
Από το 1862 οι απόφοιτοι της Σχολής εγγράφονταν χωρίς εξετάσεις στο Πανεπιστήμιο Αθηνών ενώ η σχολή συνέχισε να λειτουργεί μέχρι το 1922 με αξιόλογους και προβεβλημένους διευθυντές και καθηγητές. Η Σχολή απέκτησε δικό της τυπογραφείο, βιβλιοδετείο, Βιβλιοθήκη, και Μουσείο ενώ το 1894 ίδρυσε ανεξάρτητη Εμπορική σχολή και σχολή ξένων γλωσσών (γαλλικής, αγγλικής ή γερμανικής, τουρκικής) και τo 1910 ίδρυσε Διδασκαλείο.
Το 1922, με τη Μικρασιατική Καταστροφή, έπαψε να λειτουργεί και επανιδρύθηκε στη Νέα Σμύρνη, το 1934. Το 1935 με Βασιλικό Διάταγμα έλαβε την επωνυμία «Ευαγγελική Σχολή Σμύρνης». Μέχρι το 1946-1947, το σχολείο παρέμενε μεικτό ενώ τo 1947 ιδρύθηκε γυμνάσιο θηλέων και η Ευαγγελική Σχολή συνέχισε την πορεία της ως Γυμνάσιο Αρρένων. Το 1964 το σχολείο χωρίστηκε σε Γυμνάσιο και Λύκειο και το 1965 εγκαταστάθηκε σε νεόδμητο κτήριο στην οδό Κοραή. Από το 1967 μέχρι το 1976 λειτούργησε εκ νέου ως εξατάξιο Γυμνάσιο.
Το 1971 αναγνωρίστηκε ως Πρότυπος Σχολή και δεχόταν τους μαθητές κατόπιν εισαγωγικών εξετάσεων. Το 1974 το Πρότυπο Γυμνάσιο Ευαγγελικής Σχολής Σμύρνης εγκαταστάθηκε στο σημερινό του κτήριο στη συμβολή των οδών Αγίας Σοφίας και Λέσβου 4. Με τη μεταρρύθμιση του 1976-77 το σχολείο χωρίστηκε ξανά σε δύο βαθμίδες τριετούς φοίτησης, το Γυμνάσιο και το Λύκειο. Από το 1979-1980 άρχισε να δέχεται και κορίτσια, πάντα ύστερα από εισαγωγικές εξετάσεις. Το 1982 μετονομάστηκε, όπως όλα τα πρότυπα σχολεία, σε Πειραματικό Γυμνάσιο και Λύκειο και η εισαγωγή των μαθητών γινόταν κατόπιν κλήρωσης στην Α΄ Γυμνασίου.
Το 2011 αναγνωρίστηκε κατόπιν αξιολόγησης ως Πρότυπο Πειραματικό Σχολείο, τρίτο ανάμεσα στα πειραματικά σχολεία όλης της χώρας. Το 2015 ένας νέος νόμος διακρίνει τα Πρότυπα από τα Πειραματικά σχολεία και ορίζει την Ευαγγελική Σχολή ως πρότυπο σχολείο.
Το σχολείο δέχεται τους μαθητές του στην Α΄ Γυμνασίου κατόπιν εξετάσεων.